来源：21世纪经济报道原标题：21医政解读丨生物类似药评价新规出炉：明确适应症外推标准为“带量采购”铺路此次原则的发布也被业内认为是为今后生物类似药的带量采购“铺路”。生物类似药的研发和生产有了新航标。国家药监局药审中心近日发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》的通告，进一步规范和指导生物类似药研发和评价，为工业界、研究者及监管机构提供技术参考。同时，此次原则的发布也被业内认为是为今后生物类似药的带量采购“铺路”。从年初复宏汉霖旗下第一个生物类似药利妥昔单抗（汉利康）上市开始，国内目前已有多个生物类似药上市，包括百奥泰的阿达木单抗（格乐立）、海正博锐的阿达木单抗（安健宁）、齐鲁制药的贝伐珠单抗（安可达），以及信达生物的贝伐珠单抗（达攸同）、阿达木单抗（苏立信）、利妥昔单抗（达伯华），复宏汉霖之后还有曲妥珠单抗（汉曲优）和阿达木单抗（汉达远）获批。选择此时发布指导性原则，“是因为最近这两年生物类似药的发展非常快，除了已经获批上市的，国内在研的生物类似药大概有多个。”上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林在接受21世纪经济报道记者采访时表示，“选择这个时机是比较正确的，药品要带量采购，就需要相似性评价，有明确原则也可以避免企业一窝蜂上生物类似药，布局相同的赛道，导致重复投资建设。”原研药的“高端”替代生物类似药是抗体药物的一种，抗体药物按照专利划分可分为原研药与生物类似药。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药（原研生物药）具有相似性的治疗性生物制品。不同于小分子化学药的仿制，生物类似药的开发要复杂得多。生物大分子药分子量大，结构复杂，更难表征，工艺敏感度高，无法完全精确复制，只能做到相似，因此被称为生物类似药。欧盟、美国、中国和WHO分别给出了生物类似药的定义，尽管描述不完全相同，但都不约而同地强调了生物类似药的三个重要方面：质量、安全性和有效性。这些特点给研发工作带来了巨大的挑战，也让抗体药物研发周期长、投入高。抗体药商业化大生产面临的两大挑战，分别是哺乳细胞培养条件和下游纯化工艺的优化和成本控制。此次出台的原则进一步为生物类似药未来的研发指明了方向，如就适应症外推而言，此次原则明确规定生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，应充分论证候选药与参照药在未经直接研究的适应症人群中，是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异，并进一步提出适应症外推的3个条件。金春林指出，“生物类似药在国际上也没有形成统一的相似性评价办法。生物类似药到底怎么扩大适应症？因为生物药是针对靶点研发的，很多药物上市后不能随意扩大适应症。此次文件明确必须拿到临床的真实世界证据才能扩大适应症，因为类似药每一批生产的工艺要求非常高。如果说化药仿制药是模仿造自行车，生物类似药就相当于仿制大飞机，外扩适应症的要求非常高。”兴业证券医药团队认为，“文件确立了生物类似药相似性评价和适应症外推的原则，并进一步提出适应症外推的标准，为进一步规范管理生物类似药审评审批奠定基础，但对于不能满足标准的产品如何做进一步的试验并无详细说明，有待实践中进一步明确。健全规范的审评审批程序有利于提高行业门槛和高质量的良性竞争，研发能力突出的生物类似药企业有望因此获益。”“婴儿期”：需多维度政策护航在较为成熟的美国、欧盟和日本三大市场，生物仿制药已经“横行”多年。根据美国FDA下属药物评估和研究中心（CDER）发布的新药批准报告，年CDER批准了十个新生物类似药，“这将进一步帮助创造竞争，增加患者使用率并可能减少重要生物药物疗法的费用。”截至目前，FDA共批准了29个生物类似药上市。与创新药相似，生物类似药在国内的发展也是“十年磨一剑”。继美国和欧洲之后，类似PD-1/L1药物的布局方面，中国市场也成为目前生物类似药研发管线最多的国家。制药公司们不断布局研发管线，年以及未来十年，全球大药厂的生物制剂们不断面临专利到期的局面，给生物类似药提供了出让了更多的市场空间和抢占的机会。“但跟欧美企业比较，我们生物类似药产业还处在‘婴儿期’。欧美已经进入青年期。我们还是起步阶段，与他们还有几年的差距。”金春林解释，中国抗体药产业普遍存在哺乳细胞整体产能偏小，且相对分散的特点。产能不足将限制中国抗体产业的供给能力。抗体药物基本由哺乳细胞生产，哺乳细胞培养规模直接决定了抗体产能，并影响抗体产品上市的成本与盈利。因此提升哺乳细胞培养产能，已成为各个国家抗体药产业的核心发力点之一。与欧美成熟市场不同，中国生物类似药的成长还有赖政策推动，政策也需注重对产业的引导和支持，并重视风险防范。《中国生物抗体药产业健康发展报告》指出，多维度的政策包括创新发展、质量安全和医保采购等构成。比如在质量安全政策方面，应重视上市后阶段的证据积累、药物监管和临床规范。单抗药物上市后，为了扩大产能、降低成本，平均会进行15次的工艺变更。但由于生物类似药企业并不掌握原研药开发的全部参数，在原研药和生物类似药各自推进工艺变更的情况下，两者差异可能扩大，因此上市后监管阶段需要对由此引发的安全性问题予以持续
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